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SHP099-人類癌癥治療的新發(fā)現(xiàn)

更新時間:2017-03-23      點擊次數(shù):4309
 2016年諾華生物醫(yī)學(xué)研究所在Nature上發(fā)表的一篇文章“Allosteric inhibition of SHP2 phosphatase inhibits cancers driven by receptor tyrosine kinases.”給癌癥治療提供一個新的方向!實驗證明SHP099在遇到一種“分子膠”一樣的新型藥物候選時竟然沉默啦!不僅如此,這些“分子膠”能在小鼠中殺死人類的癌癥細胞。

 

 

事實上,這種“分子膠”其實是一種被稱為SHP099的抑制劑,它具有一個變構(gòu)作用機制,它通過該機制在一個自抑制的構(gòu)形中使SHP2穩(wěn)定。SHP099還能抑制RAS-ERK信號作用,從而在人類癌細胞系中和小鼠腫瘤異種移植模型中抑制由RTK驅(qū)動的癌細胞擴增。 

 

1.為什么是SHP2?

磷酸酶作為一種在多種細胞信號通路中發(fā)揮重要作用的蛋白,幾十年來,科學(xué)家們在磷酸酶上已經(jīng)花費了無數(shù)時間,卻難以開發(fā)出以它們?yōu)榘袠说乃幬铩F渲蠸HP2(蛋白酪氨酸磷酸酶2)在許多癌癥中都有涉及.

 

SHP2的全名叫做蛋白酪氨酸磷酸酶2,它與乳腺癌、白血病、肺癌、肝癌、胃癌、喉癌、口腔癌,以及其他多種癌癥類型密切相關(guān)。SHP2一般由EGFR、 FGFR2、 HER2 和ALK等酪氨酸激酶受體所驅(qū)動。這樣的酪氨酸激酶受體有30%在人類的癌癥細胞系中被改變。它們活化調(diào)節(jié)細胞生長和分化的MAPK分析信號途徑。

 

SHP2的重要性在一個大型的基因敲除實驗中被發(fā)現(xiàn)。在一個或多個酪氨酸激酶受體有改變的細胞中SHP2的降低讓癌細胞幾乎“殘廢”,也就是說癌細胞的生存依賴于SHP2。

 

 

 

2.SHP2“分子膠”--SHP099的發(fā)現(xiàn)

PascalFortin:“我們的研究受益于SHP2就像一個鉸鏈一樣工作。當(dāng)它打開時才有活性,并且我們能夠?qū)⑵浔3株P(guān)閉。”所以研究團隊開始將目光投向SHP2不同的構(gòu)象,琢磨它的鉸鏈結(jié)構(gòu)。

 

很快,研究團隊意識到,活性位點只有在蛋白質(zhì)被打開時才暴露出來。那么,是不是保持這個蛋白關(guān)閉就能讓它沉默呢?于是他們設(shè)計了一個非常規(guī)的、多步驟的化學(xué)篩選來尋找候選物。而正是這樣,導(dǎo)致了SHP2“分子膠”的發(fā)現(xiàn)。

 

通過晶體學(xué)和遺傳突變實驗,科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一個化合物能夠填補蛋白質(zhì)靠近鉸鏈處的一個孔,像膠水一樣把所有東西“粘”起來。他們又將這種有類似藥物特性的“分子膠”運用到包含酪氨酸激酶受體改變的人類腫瘤的模式小鼠身上,實驗證明,癌細胞zui終消失了。

 

SHP099具有一個變構(gòu)作用機制,它通過該機制在一個自抑制的構(gòu)形中使SHP2穩(wěn)定。SHP099還能抑制RAS-ERK信號作用,從而在人類癌細胞系中和小鼠腫瘤異種移植模型中抑制由RTK驅(qū)動的癌細胞擴增。

 

 

貨號 產(chǎn)品名稱 CAS 規(guī)格 價格
abs810051a SHP099 1801747-42-1 5mg ¥1800.00
abs810051b SHP099 1801747-42-1 25mg ¥6000.00
abs810051c SHP099 1801747-42-1 100mg ¥18000.00
 
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