KRAS 突變在胰腺癌、結直腸癌、肺癌中高發(fā)，盡管 sotorasib 等靶向藥已獲批上市，但 KEAP1 等基因共突變導致的耐藥性嚴重限制臨床獲益。研究團隊從 "代謝重編程 + 鐵死亡調控" 雙角度切入，提出核心假設：

• 1. 腫瘤細胞依賴多胺代謝維持增殖，靶向該通路可能增強 KRAS 抑制劑敏感性；

• 2. KEAP1 突變狀態(tài)可能影響多胺代謝關鍵酶表達，進而決定治療響應；

• 3. 多胺代謝與鐵死亡存在調控關聯(lián)，可通過該通路放大抗癌效應。

研究通過 "代謝庫篩選→細胞 / 類器官驗證→機制解析→動物模型確認" 的層層遞進思路，最終闡明 KRAS-KEAP1-SAT1-鐵死亡的調控網(wǎng)絡，為精準治療提供新方向。

1. 多胺增效具有 KEAP1 依賴性

• 在 KRAS^MU/KEAP1^WT 細胞、類器官及動物模型中，補充精胺、亞精胺等多胺可直接增強 KRAS 抑制劑療效（圖 1H-K）；

• 而 KRAS^MU/KEAP1^MU 模型需先通過慢病毒 / AAV 介導 SAT1 過表達，再聯(lián)合多胺治療才能有效致敏（圖 6C-D）。

2. SAT1 是核心調控節(jié)點

SAT1 作為多胺分解代謝關鍵酶，其表達受 KEAP1 狀態(tài)調控：

• KEAP1^WT 細胞中，KRAS 抑制劑通過 JNK/c-Jun 通路激活 SAT1，促進多胺分解產生活性氧（ROS），誘導鐵死亡（圖 5A）；

• KEAP1^MU 細胞中，JNK 通路加速 NRF2 降解，抑制 SAT1 表達，需外源性過表達 SAT1 恢復致敏效應（圖 2H）。

3. 突破耐藥屏障

在長期誘導的 KRAS 抑制劑耐藥細胞中，多胺 + SAT1 靶向策略仍能通過促進脂質過氧化、升高 MDA 水平等鐵死亡特征，恢復藥物敏感性（圖 4H），為臨床耐藥后治療提供新方案。

研究中，Absin 的 PDO 培養(yǎng)相關產品為類器官模型構建提供了關鍵支持，具體信息如下：

類器官模型因能精準模擬體內腫瘤微環(huán)境，已成為精準醫(yī)療研究的核心工具。Absin 的 PDO 培養(yǎng)試劑盒憑借優(yōu)異的穩(wěn)定性和兼容性，助力研究團隊高效完成從臨床樣本到實驗模型的轉化，為 "多胺增效策略" 的臨床適用性驗證奠定了基礎。

該研究首ci揭示 KEAP1 狀態(tài)對多胺代謝靶向治療的決定性作用，提出 "KRAS 抑制劑 + 多胺補充（KEAP1 野生型）" 和 "SAT1 過表達 + 多胺補充 + KRAS 抑制劑（KEAP1 突變型）" 的分層治療方案，為 KRAS 突變癌癥的精準治療提供新范式。