RMC-7977（CAS：2765082-12-8）是突破 RAS “不可成藥" 瓶頸的廣譜 RAS (ON) 多選擇性抑制劑，憑借獨特三元復合物機制成為 RAS 驅動腫瘤研究的核心工具分子。

1、RMC-7977 的核心作用原理是什么？

RMC-7977（2765082-12-8）通過兩步機制發揮作用：首先與 CYPA 結合（Kd = 195 nM），形成的二元復合物可進一步以高親和力結合多種 RAS-GTP 活化蛋白（如 KRAS G12V 的 Kd = 292 μM），形成的三元復合物可在空間上阻礙 RAS 與 RAF 等下游效應蛋白相互作用，進而強效抑制 MAPK 信號通路（p-ERK、p-RSK 表達水平顯著下調），同時通過促進 PARP 剪切激活，誘導腫瘤細胞凋亡。

該作用機制可靶向抑制 KRAS、NRAS、HRAS 三種亞型的活化形式，覆蓋 G12、G13、Q61 等多位點突變；對 KRAS G12X 突變腫瘤細胞的增殖抑制中位 EC??僅為 2.40 nM。尤為關鍵的是，體內研究顯示，該化合物可誘導腫瘤組織持續增殖阻滯并發生凋亡，而正常組織僅出現短暫增殖減緩，未觀察到凋亡現象，提示其具備優異的腫瘤靶向選擇性。

【圖：三元復合物形成與信號阻斷機制示意圖】

2、RMC-7977（2765082-12-8）能用于哪些研究？

①　胰腺導管腺癌（PDAC）：在 KPC 基因工程小鼠、患者來源類器官等多種模型中均展現廣譜抗腫瘤活性，單藥干預可顯著延長模型生存期，療效優于現有文獻報道的聯合治療方案。

②　非小細胞肺癌（NSCLC）：針對攜帶 KRAS G12C 突變合并 STK11 缺陷等共突變的腫瘤模型，可誘導深度且持久的腫瘤消退。

③　急性髓系白血病（AML）：對 FLT3-ITD 與 NRAS 共突變的患者來源異種移植（PDX）模型具有強效抗白血病活性，且可與 FLT3 抑制劑、BCL-2 抑制劑發揮協同作用。

④　逆轉獲得性耐藥：可有效克服腫瘤對 KRAS G12C 抑制劑、FLT3 抑制劑及 BCL-2 抑制劑產生的獲得性耐藥。

⑤　調控抗腫瘤免疫：在 NRAS 突變黑色素瘤模型中可上調 MHC-Ⅰ 與 PD-L1 表達，促進 CD4?/CD8? T 細胞浸潤；其介導的腫瘤緩解依賴機體適應性免疫，與抗 PD-1 抑制劑聯用可進一步提升抗腫瘤效果。

【圖：RMC-7977（2765082-12-8）在各癌種模型中的抗腫瘤活性概覽】

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