1、Daraxonrasib（RMC?6236，CAS：2765081?21?6）的作用機制是什么？

Daraxonrasib（RMC-6236，CAS：2765081-21-6）是一種新型的 KRAS 抑制劑，能夠直接與 KRAS 蛋白結合，抑制其活性。其作用機制如圖 1 所示：

圖 1 RAS 信號通路及靶向治療策略

如圖所示，RAS 信號通路是一個復雜的網絡，包含多個關鍵節點和調控因子。Daraxonrasib（RMC-6236，CAS：2765081-21-6）屬于 RAS-on 抑制劑，能夠特異性結合處于激活狀態（GTP 結合態）的 KRAS 蛋白，阻斷其與下游效應分子（如 RAF）的相互作用，從而抑制下游信號通路的傳導。

二、Daraxonrasib （RMC-6236，CAS：2765081-21-6）在體外實驗中表現如何？

為了評估 Daraxonrasib（RMC-6236，CAS：2765081-21-6）的體外抗腫瘤活性，研究人員使用了多種 KRAS 突變的癌細胞系進行了實驗。

圖 2 Daraxonrasib（RMC-6236，CAS：2765081-21-6）對 RAS 通路信號標志物的抑制作用

如圖 2，采用 1、3、10、30 nM Daraxonrasib（RMC?6236，CAS：2765081?21?6）處理 HPAC、Capan?2 細胞 4 h 后行 Western Blot 檢測，其可濃度、時間依賴性下調 RAS 通路標志物 pERK、pAKT、pS6。時間梯度實驗證實，該藥物對 Capan?2 細胞 pERK、pS6 的抑制可持續 48 h，具備長效阻斷 RAS 信號通路的作用。

三、Daraxonrasib （RMC-6236，CAS：2765081-21-6）在體內模型中的抗腫瘤活性如何？

體外實驗的良好結果促使研究人員進一步評估 Daraxonrasib（RMC-6236，CAS：2765081-21-6）在體內模型中的抗腫瘤活性。

圖 3 Daraxonrasib（RMC-6236，CAS：2765081-21-6）在體內對 DUSP6 mRNA 表達的抑制作用

研究檢測了 Daraxonrasib 對腫瘤 DUSP6 mRNA 的影響，DUSP6 可反映 RAS 通路活性。如圖 3，10、25 mg/kg 劑量給藥 8 h 內對其抑制率超 95%，25 mg/kg 組 24 h 仍＞90%，提示該藥物可有效抑制體內 RAS 通路且藥代特性良好。

圖 4 Daraxonrasib（RMC-6236，CAS：2765081-21-6）對多種 KRAS 突變驅動的肺腫瘤的治療效果

為驗證 Daraxonrasib 對不同 KRAS 突變體的廣譜抑制效果，研究構建多種致癌 Kras 突變慢病毒載體，經氣管注射誘導小鼠肺部成瘤。腫瘤生長 13 周后，以 20 mg/kg 每日給藥治療 3 周，檢測 KrasG12C、G12D 等 6 種突變驅動的原位肺腫瘤。結果表明，該藥物對所有受試突變型腫瘤均具有顯著且持久的抑制作用，證實其具備廣譜 KRAS 抑制劑應用潛力。

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