Zoldonrasib（RMC-9805，CAS：2922732-54-3）是KRAS G12D (ON) 選擇性三復合物共價抑制劑，為胰腺癌、非小細胞肺癌等長期 “不可成藥" 靶點帶來突破性研究工具。

1、Zoldonrasib (RMC-9805)如何精準靶向活化態(tài) KRAS G12D？

KRAS G12D 突變使蛋白鎖于 GTP 活化態(tài)，持續(xù)驅(qū)動致癌信號，且無傳統(tǒng)結(jié)合口袋、難以共價修飾。Zoldonrasib 依托 分子膠機制：先與 親環(huán)素 A 結(jié)合，再特異性識別活化態(tài) KRAS G12D，以 氮丙啶彈頭 共價修飾突變天冬氨酸，形成穩(wěn)定不可逆的 藥物 - CypA-KRAS G12D三重復合物，空間阻斷 RAF 結(jié)合，切斷 MAPK/PI3K 通路，高效誘導腫瘤細胞凋亡，同時具備 中樞神經(jīng)系統(tǒng)穿透能力。

【RMC-9805精準靶向示意圖】

2、Zoldonrasib (RMC-9805)在研究與臨床中展現(xiàn)哪些關(guān)鍵效果？

體外實驗可選擇性抑制 KRAS G12D 突變細胞增殖，下調(diào) pERK、pS6 水平；在胰腺癌、非小細胞肺癌 PDX/CDX 模型中，Zoldonrasib (RMC-9805)可顯著促腫瘤消退，顱內(nèi)模型驗證 CNS 穿透性。在免疫健全模型中，Zoldonrasib (RMC-9805)可提升 CD8+ T 細胞 浸潤，與 抗 PD-1 聯(lián)用增強抗腫瘤活性。目前處于 I/1b 期臨床（NCT06040541），已獲 突破性療法認定，用于經(jīng)治 KRAS G12D 突變非小細胞肺癌，覆蓋靶點驗證、增殖凋亡、體內(nèi)藥效、免疫微環(huán)境、耐藥聯(lián)用、PK/PD 全場景研究。

3、Zoldonrasib（RMC-9805，2922732-54-3）具體可用于哪些研究實驗？

①　靶點與信號驗證：通過Western blot檢測pERK、pAKT等變化，研究RAS通路抑制與代償激活。

②　增殖與凋亡：CCK-8測定IC??，Annexin V/PI流式檢測凋亡，克隆形成實驗評估長期抑制效應(yīng)。

③　體內(nèi)藥效：構(gòu)建皮下或顱內(nèi)KRAS G12D突變異種移植模型，給藥后評估腫瘤體積消退；利用PDX模型進行轉(zhuǎn)化研究。

④　免疫微環(huán)境：多重免疫熒光或流式分析CD8+ T細胞、MDSC等浸潤，揭示免疫重塑機制。

⑤　耐藥與聯(lián)用策略：誘導耐藥細胞株，測試與免疫檢查點抑制劑或泛RAS抑制劑的協(xié)同效應(yīng)。

⑥　PK/PD研究：采集給藥后血漿與組織，LC-MS/MS檢測藥物濃度，關(guān)聯(lián)pERK抑制及ctDNA中G12D等位基因下降，建立暴露-效應(yīng)關(guān)系。

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